2005年，王凯出演首部电视剧《寒秋》而进入演艺圈，该剧于2006年播出。2007年从中央戏剧学院毕业，与华谊兄弟公司签约 [5] 。2008年，电视剧《丑女无敌》即将开拍，却一直没有定下男主角的人选，有位朋友便推荐王凯试试。王凯本是去应选费德南这个角色，面试时却被导演相中出演剧中另一角色——陈家明。《丑女无敌》播出后反响很大，王凯也因此在影视圈小有名气。之后又继续拍摄了第二季，第三季以及完美季（即第四季）。在此期间，王凯也同《丑女无敌》的剧组参加了各种访谈节目以及宣传发布会，包括《背后的故事 （页面存档备份，存于互联网档案馆）》，《鲁豫有约》以及金鹰网的专访等[6]。

在电视剧《丑女无敌》之后，因王凯专业的演绎，令观众们以及圈内电视剧的制作者们都有些怀疑，认为王凯在生活中也是同剧中的陈家明一样的性格，也有很多类似的角色来找他演，而王凯在一次访谈节目中提到，自己现实中是很爷们的汉子。为了不在刚出道就被定型，王凯拒绝了当时所有同类型的角色，因此也有一段时间没有戏拍。他曾说过那段时间应该是他人生最低谷的时期 [7] 。直到2011年，张新建导演筹拍电视剧《知青》，他大胆启用当时还是新人的王凯出演剧中的重要角色——性格爽朗的齐勇 [8] 。也正是这部剧，才让处于迷茫状态的王凯重新找回自信。值得注意的是这部剧的制片人正是王凯日后的伯乐——侯鸿亮先生 [9]。

随后，王凯在电视剧《新神探联盟之包大人来了》中扮演公孙泽，这也是王凯在陈家明之后的第一个经典角色，这部剧虽然没有《丑女无敌》影响范围广，而当时粉丝们也出于对这个角色的喜爱称呼王凯为“探长哥” [10] 。2013年，王凯在《北平无战事》中扮演方孟韦，腾讯网曾评价：“尽管王凯还只是一个年轻的80后演员，但与陈宝国、刘烨、倪大红等实力派影星对戏毫不逊色，火花四溅，更是令人忍不住赞叹” [7] 。虽然戏份不多，却是王凯表演生涯很重要的一步。

2014年，王凯在古装电视剧《琅琊榜》中扮演靖王萧景琰，这是王凯真正意义上第一次出演古装剧。这部剧改编自海晏所著同名小说，小说本身在网络上有极好的阅读量，开拍之前便受到广泛关注，而在选角初期，王凯也因之前的角色形象承受了前所未有的争议和压力。 [11]2015年王凯陆续拍摄了《伪装者》《青丘狐传说》《他来了请闭眼》《欢乐颂》《放弃我，抓紧我》等剧。9月，《伪装者》和《琅琊榜》连续播出，王凯迎来了事业高峰。明诚和靖王这两个角色让观众记住了演员王凯，也给他带来了表演方面的肯定，包括东方卫视“风从东方来”娱乐影响力盛典“年度最具人气电视剧演员”奖， 安徽卫视国剧盛典“中国最具人气演员”奖和“年度演技飞跃演员 ”奖 [12]。

2018年，王凯入选《中国电视剧60年大系•人物卷》，此为纪念中国电视剧诞辰60周年，由国家新闻出版广电总局直接指导，经中国广播电影电视社会组织联合会遴选、审核推荐，总局领导确定，推选男女演员各66位入选《中国电视剧60年大系•人物卷》丛书项目，且已于2018年纪念档隆重出版。[13]同年年尾《大江大河》播出，剧集口碑收视双丰收。为了更能贴近角色的年代形态，王凯演出前特意减磅14斤，以淳厚质朴，深沉内敛的演技，将一个农村青年宋运辉（从18岁至28岁）的奋斗故事展现出来。王凯的专业态度及精湛演技，获得了行业内外的认可，并分别于2019年及2020年得到上海白玉兰奖及金鹰奖最佳男主角的提名。当2020年尾《大江大河2》播出后，王凯再次凭角色宋运辉（从28岁33岁）获得演技奖提名。

2020年4-5月，王凯以男一身份主演的《清平乐》及《猎狐》于同时期，不同卫视、不同网台同时段播出，两部作品均成绩优异。王凯凭著《清平乐》的演出获得第七届文荣奖的最佳男主角[14]。

2022年王凯接受《人物杂志》专访，首度谈及2017年肺部患病经历以及父亲肺癌离世。王凯表示他现在的首要目标是“按时吃饭，照顾好自己，不要让家人担心”。[15]

2022年12月26日与谭松韵领衔主演的民航题材电视剧《向风而行》在在中央电视台电视剧频道首播，并在爱奇艺、腾讯视频同步播出。讲述了鹭洲航空客运飞行部副部长顾南亭和飞行员程霄共同经历冲击与考验，一路披荆斩棘、相扶成长、携手筑梦的故事。该剧累计全端播放量达17.9亿，位居近一年剧集亚军；遥居全频道首位；全端热度突破19000。2023年11月25日，荣获2023爱奇艺尖叫之夜戏剧单元-年度优秀剧集奖。